1) Melatonin in humans. (1997, Brzezinski, N Engl J Med)
Мелатонин — субстанция, производимая эпифизом, был открыт в конце 50-х годов прошлого века. Мелатонин синтезируется из серотонина, который, в свою очередь синтезируется из аминокислоты триптофан. Выработка мелатонина возрастает вскоре после наступления темноты, причем пик приходится на середину ночи (между 2:00 и 4:00), затем снижается во второй половине ночи. Концентрация мелатонина в сыворотке значительно меняется с возрастом — максимальное значение приходится на промежуток между 1 и 3 годами жизни, затем оно постепенно снижается в течение жизни. Воздействие света достаточной интенсивности резко останавливает выработку мелатонина.
Экспериментальные исследования показывают, что мелатонин влияет на рост спонтанных и индуцированных опухолей у животных. Удаление эпифиза усиливает рост, в то время как прием мелатонина подавляет канцерогенез. Низкие уровни мелатонина в сыворотке и метаболитов мелатонина в моче наблюдаются у женщин с эстроген-зависимым раком груди и у мужчин с раком простаты. Мелатонин обладает антипролиферативным действием, модулирует активность различных рецепторов в раковых клетках, а также обладает иммуномодулирующими свойствами.
Мета-анализ 8 рандомизированных контролируемых исследований (около 750 участников), в которых пациенты с солидными опухолями (рак молочной железы, легких, ЖКТ, мозга) в качестве дополнительной терапии к химио- или радиотерапии принимали по 20 мг мелатонина орально один раз в день, вечером. Мелатонин значительно увеличил число участников с полной или частичной ремиссией (16.5% в группах без мелатонина против 32.6% в группах с мелатонином), также увеличил число выживших в течении 1 года (28.4% в группах без мелатонина против 52.2% в группах с мелатонином) и резко снизил побочные эффекты радио- и химиотерапии, включая тромбоцитопению (19.7% в группах без мелатонина против 2.2% в группах с мелатонином), нейротоксичность (15.2% против 2.5%) и усталость (49.1% против 17.2%). Данные эффекты повторялись для разных типов рака. Серьезных побочных эффектов от приема мелатонина не было зарегистрировано.
Мета-анализ 10 рандомизированных контролируемых исследований (около 650 участников). Прием мелатонина в дополнение к стандартному лечению в дозировке от 10 до 40 мг в день снизил риск смерти в течение 1 года на 34%.
Обновление предыдущего мета-анализа. Изучались данные 21 клинического исследования, всего около 3700 человек с метастатическим раком. Прием мелатонина в дополнение к стандартному лечению снизил риск смерти на 37%. Ответ на лечение также значительно возрос у принимающих мелатонин, так полный ответ (исчезновение опухоли) на лечение происходил в 2.33 раза чаще, частичный ответ (уменьшение объема опухоли минимум в два раза) в 1.90 раз чаще, а стабилизация процесса происходила в 1.51 раз чаще. Авторы заключают, что данный мета-анализ демонстрирует значительный положительный эффект орального приема мелатонина для пациентов с раком, получающих стандартное лечение.
Клинические исследования
Исследование включает 250 пациентов с метастатическим раком (104 с раком легких, 77 с раком груди, 42 с раком желудочно-кишечного тракта, 27 с раком головы и шеи), которые случайным образом были поделены на две группы — получающие только химиотерапию или получающие химиотерапию с 20 мг мелатонина ежедневно вечером. 1-годичная выживаемость была выше в группе, получающей мелатонин (63/124 против 29/126, p < 0.001), также в группе с мелатонином была выше доля ответа на лечение (42/124 против 19/126, p < 0.001). Кроме того, мелатонин значительно снизил частоту тромбоцитопении, нейротоксичности, кардиотоксичности, стоматитов и астении.
Исследование включает 100 пациентов с метастатическим раком легких, случайным образом поделенных на две группы — получающие только химиотерапию или получающие химиотерапию с 20 мг мелатонина ежедневно вечером. Ни один пациент в первой группе не остался жив через два года, в то время как у 3 из 49 пациентов во второй группе наблюдалась 5-летняя выживаемость. Кроме того, химиотерапия лучше переносилась у пациентов, получавших мелатонин.
В исследовании приняло участие 14 женщин с метастатическим раком груди, не отвечавшие на терапию тамоксифеном (3 женщины) или прогрессирующие после изначального ответа (11 женщин). У 8 женщин был эстроген-зависимый рак, у 6 — эстроген-независимый (они не могли получать стандартную химиотерапию из-за проблем со здоровьем, поэтому им назначили тамоксифен). Пациентки получали 20 мг мелатонина ежедневно в полночь.
Частичный ответ наблюдался у 4 пациенток и продолжался, в среднем, 8 месяцев, у 2 из них был эстроген-зависимый рак и у 2 эстроген-независимый. У 8 пациентов наблюдалась стабилизация болезни, у 2 оставшихся — прогресс заболевания. 1-летняя выживаемость с начала лечения наблюдалась у 10 женщин из 14.
Исследование включало 40 пациенток в постменопаузе с эстроген-независимым метастатическим раком груди, которые не могли получать химиотерапию, 19 из них получало тамоксифен с мелатонином (20 мг вечером), 21 — только тамоксифен. Частичный ответ на лечение был значительно выше в группе с мелатонином (7/19 против 2/21, p<0.05). Кроме того, в группе с мелатонином процент выживших в течение 1 года был значительно выше (12/19 против 5/21, p<0.01). Не было зафиксировано побочных эффектов от приема мелатонина, даже наоборот, пациентки, получающие мелатонин, отмечали облегчение симптомов беспокойства и депрессии.
Исследование включало 30 пациентов с метастатическим колоректальным раком, болезнь которых прогрессировала после химиотерапии 5-фторурацилом. Пациенты получали иринотекан, 14 из них дополнительно получали мелатонин (20 мг орально в темное время суток). Частичный ответ на лечение наблюдался у 5 из 14 пациентов в группе с мелатонином, и у 2 из 16 в группе без мелатонина. Кроме того, стабилизация болезни наблюдалась у 7 из 14 пациентов в группе с мелатонином и у 5 из 16 в группе без мелатонина.
Аналогичные результаты получены здесь: [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]. Все вышеупомянутые клинические исследования были проведены одной и той же группой ученых, за что результаты подверглись критике, впрочем, это разумно. Также критика поступала на то, что в них не проводилось ослепление, хотя, впрочем, плацебо исследования в онкологии не всегда обязательны, даже наоборот. Появилось несколько исследований, которые не обнаружили преимуществ у групп, принимавших мелатонин в дополнение к стандартному лечению, однако, в большинстве из них кривые Каплан-Майера показывают небольшое преимущество мелатонина в выживаемости, пусть и минимальное:
126 пациентов с метастазами в мозг получали 20 мг мелатонина в 8-9 утра (62 человека) или в 8-9 вечера (64 человека), результаты сравнивались с историческим контролем (контрольной группы внутри этого исследования не было). Медианная выживаемость у группы с утренним мелатонином составила 3.4 месяца, у группы с вечерним мелатонином 2.8 месяцев, а у исторического контроля — 4.1 месяца. Помимо исторического контроля, выживаемость также сравнивалась с контрольной группой из другого исследования (RTOG 0118):
48 пациентов с продвинутым раком легких или желудочно-кишечного тракта в течение 28 дней получали мелатонин (20 мг в ночное время, 23 пациента) или плацебо (25 пациентов). Авторы заключают, что мелатонин не улучшает аппетит, вес или качество жизни по сравнению с плацебо.
Графики выживаемости:
Около 150 пациентов, получавших химиотерапию, были случайным образом поделены на три группы — первая (51 человек) получала 10 мг мелатонина, вторая (53 человек) получала 20 мг мелатонина, а третья (46 человек) получала плацебо. Авторы заключают, что добавка мелатонина не влияет на выживаемость, однако наблюдается тенденция к улучшению качества жизни. Также в группе с плацебо наблюдалось большое количество поврежденной ДНК, что было ассоциировано с худшей выживаемостью:
Интересно, что первые два из трех упомянутых исследований получали финансирование от NIH и NCI, которые, например, также финансировали исследование под пунктом 2 из предыдущего обзора по витамину D. В любом случае, нейтральный результат — тоже хороший результат, поскольку очень часто прием антиоксидантов во время химиотерапии и радиотерапии запрещен из-за опасений по поводу взаимодействия с терапией и ухудшения выживаемости.
Помимо итальянских исследований есть также несколько исследований от других научных групп с положительным результатом:
Исследовалось влияние мелатонина на течение колоректального рака 47 радикально оперированных больных в возрасте от 35 до 89 лет. Пациенты получали препарат, содержащий мелатонин, курсами в осенний и весенний периоды по 3 мг в течение всего периода наблюдения (16 месяцев).
Безрецидивная 12-месячная выживаемость в исследуемой группе составила 94% против 81% в контрольной (р = 0.033). 16-месячная безрецидивная выживаемость достоверно (р = 0.019) увеличилась с 73% до 89%.
В период с марта 2014 по декабрь 2015 больные диссеминированной меланомой кожи (36 человек), получали в качестве 1-й линии системного лечения дакарбазин в виде монотерапии (группа 1) или в сочетании с терапией мелатонином 3 мг внутрь ежедневно (группа 2) или в сочетании с метформином ежедневно (группа 3).
В исследовании отмечена тенденция к увеличению показателей времени до прогрессирования заболевания у больных, получавших мелатонин (медиана времени до прогрессирования была 52, 79 и 63 дня в 1, 2 и 3 группах соответственно). У двух больных во 2 и 3 группах отмечены длительные ответы на терапию (у одной пациентки из 9, получавших мелатонин, развился полный регресс).
Изучалось влияние мелатонина и метформина на эффективность предоперационной гормонотерапии торемифеном у 54 больных эстроген-зависимым раком груди. Первая группа пациенток (n=19) получала торемифен, вторая группа (n=16) — торемифен в сочетании мелатонином (3 мг внутрь ежедневно на ночь), третья группа (n=19) — торемифен в сочетании с метформином.
Добавление мелатонина к гормонотерапии торемифеном достоверно увеличивало частоту объективного ответа с 31,6% до 86,7% (р=0,001). Включение в режим предоперационной гормонотерапии торемифеном мелатонина или метформина не снижало качество жизни пациенток; при этом у 50% больных в группе «торемифен+мелатонин» наблюдалось улучшение сна.
100 пациентов с неоперабельным раком печени получали лечение с помощью химиоэмболизации, половина из них также получала 20 мг мелатонина ежедневно в 20:00. Эффективность лечения составила 28% в группе с мелатонином и 16% в группе без него (p<0.05). Возможность операции появилась у 14% в группе с мелатонином и у 4% в группе без мелатонина (P<0.01). 6-месячная, 1-годичная и 2-годичная выживаемости в группе с мелатонином составили 100%, 68% и 40%, соответственно, в то время, как в группе без мелатонина 82%, 54% и 26%, соответственно.
Доктор А.К. Кураласов из Алма–Аты в 70–80 годах прошлого века изучал влияние темноты на рост и развитие опухолей молочных желез у крыс. Животные содержались в темном помещении или при стандартном световом режиме. Оказалось, что рост перевиваемого рака молочной железы в темноте существенно замедлялся. Введение канцерогена ДМБА крысам, которых содержали в темноте, индуцировало гораздо меньше опухолей молочной железы, чем у содержавшихся при стандартном освещении. Продолжительность жизни крыс с опухолями молочной железы в группе, содержавшейся в темноте, была в 2 раза большей, чем у животных в контрольной группе, находившейся в условиях стандартного светового режима. А.К. Кураласов установил также, что содержание животных в темноте усиливало противоопухолевый эффект различных препаратов.
Впечатляющие результаты экспериментальных исследований позволили автору использовать этот подход для терапии больных РМЖ. Под наблюдением находилось 138 пациенток с раком груди 2-4 стадии. Некоторые из них (54 случая) получали полихимиотерапию, радиотерапия проводилась 46 больным, радиотерапия с химиотерапией – 38 больным. Полная или частичная (>50%) регрессия карциномы молочной железы наблюдалась у 32,4 % больных контрольной группы и у 78,6% больных «темновой» группы. Индекс операбельности в этих группах составил 36% и 88%, соответственно.
18) Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma. (1991, Gonzales, Melanoma Res)
Сорок пациентов с продвинутой стадией меланомы получали мелатонин в дозах от ~8 мг до 1200 мг/д (другого лечения параллельно не проводилось). В среднем через 12 недель, у 6 пациентов был частичный ответ на лечение (уменьшение опухолей как минимум в два раза), который продолжался, в среднем, 33 недели, еще у 6 произошла стабилизация болезни. Из 6 пациентов с частичным ответом у двоих уменьшился объем метастазов в мозг.
Известно, что мелатонин проникает через гемато-энцефалический барьер.
«Мелатониновая гипотеза»
Новые эпидемиологические исследования поддерживают идею, что ночное воздействия света является фактором риска развития рака груди. "Мелатониновая гипотеза" была предложена Скоттом Дэвисом (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA) чтобы объяснить увеличивающийся риск рака в популяциях с возрастающим уровнем использования электроэнергии.
Уровни мелатонина в плазме у 20 женщин с I или II стадией рака груди фиксировались в течение 24 часов. У 10 пациенток, чей рак был эстроген-зависимым, ночное повышение мелатонина в плазме было значительно ниже, чем у здоровых контролей. Женщины с самыми наименьшими пиковым концентрациями мелатонина имели опухоли с самым большим количеством рецепторов к эстрогену.
21) Urinary melatonin levels and breast cancer risk. (2005, Schernhammer, J Natl Cancer Inst)
Концентрация метаболита мелатонина (6-сульфатоксимелатонин, 6-СОМТ) в утренней моче была измерена у 147 женщин с раком груди и у 291 здоровых контролей. У женщин с наибольшим уровнем 6-СОМТ риск рака груди был ниже на 30-41% по сравнению с теми, чей уровень был самым низким.
Исследовалась связь между раком груди и работой в ночную смену в течение 10 лет наблюдения за ~80 000 женщинами из Nurses' Health Study. У женщин, работающих в ночную смену как минимум три ночи в месяц в течение 1-29 лет, риск рака был выше на 8%, а у тех, кто работал так более 30 лет — выше на 36%.
23) Night shift work, light at night, and risk of breast cancer. (2001, Davis, J Natl Cancer Inst)
Риск развития рака груди выше у тех, кто часто не спит ночью в период максимальной выработки мелатонина. Так, на каждую дополнительную ночь в неделе риск возрастает на 14%.
Анализ обсервационных исследований. Воздействие искусственного света ночью ассоциировано с увеличением риска рака груди на 17%, однако, эта ассоциация не выполняется для теплого мягкого света. Повышение уровня 6-СОМТ в моче на 15 нг/мл ассоциировано со снижением риска рака груди на 14% (P=0.003).
Метаболиты мелатонина в моче были измерены у 120 мужчин с раком простаты и 240 здоровых контролей. У мужчин с более высокими уровнями метаболитов мелатонина/с более высоким соотношением уровня метаболитов к уровню кортизола, риск рака простаты был ниже на 41%/ниже на 54%, соответственно, причем риск продвинутого рака простаты был ниже на 51%/ниже на 67%, соответственно.
Обнаружилась стойкая ассоциация между интенсивностью ночного освещения в Израиле и частотой рака груди.
Такие же результаты получены и для спутниковых снимков 164 стран мира.
У женщин, которые часто включают свет в доме в часы сна (как минимум дважды в неделю или как минимум дважды за ночь), риск рака груди выше на 65%.
Многое зависит от типа света, так, белые светодиодные светильники (голубого спектра) подавляют выработку мелатонина в пять раз сильнее, чем натриевые лампы высокого давления, излучающие желто-оранжевый свет.
Выработка мелатонина значительно нарушается под воздействием слабого электромагнитного излучения.
29) Breast cancer on the night shift. (2009, Editorial, Lancet)
Дания стала первой страной, которая рассматривает рак груди как профессиональное заболевание — датские женщины, у которых развился рак груди, и которые не имеют других факторов риска, кроме как ночные смены как минимум раз в неделю на протяжении 20 лет, начнут получать компенсационные выплаты. В 2007 году IARC классифицировала работу по ночам как весьма вероятный канцерогенный для человека фактор (группа 2А).
Анализировался уровень мелатонина в сыворотке 96 женщин с раком яичников и 40 здоровых контролей, кроме того, ретроспективные данные ~270 женщин с раком яичников и ~1000 контролей были добавлены в анализ. Уровень мелатонина были значительно ниже у женщин с раком яичников по сравнению со здоровыми женщинами (p<0.05). Из них половина женщин была в пременопаузе, половина — в постменопаузе.
Около 320 случаев с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и 1700 контролей. В то время как работа в ночную смену в целом не ассоциировано с повышенным риском ХЛЛ, у тех, кто работает в ночную смену более 20 лет, риск ХЛЛ выше на 77%. Данная ассоциация была стойкой среди тех, кто работает попеременно днем и ночью (OR = 2.29; 95% CI = 1.33-3.92; P = 0.07), и не значимой среди тех, кто работает исключительно по ночам (OR= 1.16; 95% CI = 0.60-2.25; P = 0.86).
32) Risk of breast cancer among Norwegian women with visual impairment. (Kliukiene, 2001, Br J Cancer)
Риск развития рака груди исследовался среди ~15 000 норвежских женщин с нарушениями зрения. Риск развития рака груди у полностью слепых женщин был ниже на 36%, а у тех, кто ослеп до 65 лет — ниже на 49%.
Исследование сравнивало 1800 пациентов с раком и 2000 здоровых контролей. По сравнению с теми, кто ложится спать сразу после ужина, у тех, кто ужинает как минимум за два часа до сна, риск развития рака простаты или рака груди ниже на 20%. Похожее соотношение наблюдалось у людей, которые ужинали до 9 вечера по сравнению с теми, кто ужинал после 10 вечера. Авторы связывают это с нарушением циркадных ритмов из-за позднего приема пищи.
Проспективное исследование, длившееся 7 лет, около 40 000 участников. У участников, которые принимали пищу после 21:30, риск рака груди был выше на 48%, а риск рака простаты был выше в 2.2 раза.
Похоже, что старое доброе «не есть после шести» имеет очень большое значение в профилактике рака.
Еще несколько исследований на тему связи мелатонина и риска рака: [9], [10], [11]. Также встречаются исследования, которые не подтверждают гипотезу:
35) Urinary melatonin and risk of ovarian cancer. (2015, Poole, Cancer Causes Control)
Измерялся уровень 6-СОМТ в моче у ~150 женщин с раком яичников и ~300 здоровых контролей из двух исследований медсестер (NHS и NHSII). В первом исследовании 98% женщин находились в постменопаузе, и более высокое содержание 6-СОМТ ассоциировано со снижением риска на 21% (но ассоциация не статистически значима), а во втором исследовании 75% женщин находилось в пременопаузе, и результаты, наоборот, демонстрируют ассоциацию с увеличением риска в 2.9 раз.
Уровень 6-СОМТ в моче был измерен у ~250 женщин с раком груди и ~720 здоровых контролей. Высокий уровень мелатонина не ассоциирован значимо со снижением риска рака груди (0.90, 95% CI: 0.61, 1.33) как в целом, так и в зависимости от статуса менопаузы.
In vivo
У мышей, получавших мелатонин с пищей, число NK-клеток (ответственных за уничтожение раковых клеток и клеток, зараженных вирусами) и моноцитов в костном мозге значительно увеличилось через 7 и 14 дней наблюдения.
Известно, что электромагнитное излучение вызывает окислительный стресс в различных системах клеток. Половина мышей подвергалась воздействию излучения частотой 2.45 GHz (Wi-Fi) продолжительностью 60 минут в день в течение 28 дней, часть из них получала мелатонин. Уровень перекисного окисления липидов в группе мышей, подвергнувшихся излучению, был значительно выше, чем в контрольной группе, однако у тех мышей, кто получал также мелатонин, этот уровень был ниже по сравнению с мышами, которые подвергались излучению и не получали мелатонин.
In vitro
Мелатонин и витамин D3 по отдельности уменьшают рост клеток рака груди in vitro примерно в два раза через 144 часа, однако, их комбинация действует синергетически и практически полностью останавливает рост раковых клеток:
Мелатонин in vitro подавляет экспрессию генов (в частности, BRCA-1 и p53), индуцированную эстрадиолом.
Бисфенол А (BPA) — эстрогеноподобное вещество, которое, судя по результатам эпидемиологических исследований, может вносить вклад в развитие гормонозависимых опухолей. Мелатонин in vitro подавляет пролиферацию клеток рака груди, индуцированную BPA.
В одной из очень вдохновляющих историй излечения от рака также фигурировал мелатонин:
Бену Уильямсу, профессору психологии из университета Калифорнии в Сан-Диего, была диагностирована глиобластома, и 31 марта 1995 года была проведена операция, затем радиотерапия и несколько курсов химиотерапии. Он провел много времени, изучая научные публикации на предмет возможных способов повлиять на болезнь. За две недели до первого курса химиотерапии он начал дополнительно принимать тамоксифен, верапамил (блокатор кальциевых каналов, показавший возможное усиление эффективности химиотерапии). Первый МРТ-снимок показал небольшое уменьшение в размерах опухоли. Затем, ко второму циклу химиотерапии, он добавил изотретиноин и 15 мг мелатонина, который он принимал последующие пять лет. Последующий МРТ-снимок показал уже очень существенное уменьшение опухоли. После четвертого такого курса опухоль на снимках уже не обнаруживалась, как и в последующие 23 года.
Также, в первый год лечения Бен стал принимать множество добавок, таких, как генистеин, PSK (экстракт гриба Trametes versicolor, или, Turkey Tails), льняное масло, масло огуречника, селен и экстракт зеленого чая. Позже к этому списку он добавил расторопшу. В пищу он употреблял большие количества проростков брокколи, чеснока, малины и голубики, лука и соевых продуктов. Свой опыт Бен описывает в книге «Surviving Terminal Cancer: Clinical Trials, Drug Cocktails, and Other Treatments Your Oncologist Won't Tell You About». Если кто-то из ваших знакомых столкнулся с глиобластомой, то эту историю и эту книгу несомненно стоит прочесть.
Если у вас рак, то дополнительный прием мелатонина, похоже, может улучшить ваш прогноз. Если вы относительно здоровы, то принимать мелатонин «на всякий случай» не стоит, все-таки это гормон. Но совершенно точно вам стоит избавляться от малейших источников света (особенно синего) во время сна, не засиживаться ночами за работой и выключать Wi-Fi, мобильные телефоны и электроприборы на ночь.
P. S. При лейкозах, лимфомах и миеломах прием мелатонина противопоказан.
